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Il ruolo della serendipità nella scoperta medica è ben noto, anche in psichiatria, e spiega la maggior parte delle principali classi di farmaci di oggi. Questo principio si estende alla ketamina e agli stupefacenti. La scoperta degli effetti psicoattivi della dietilamide dell’acido lisergico (LSD) nel 1943 è stata un fattore chiave nella storia della medicina psichedelica in Occidente che ha stimolato un’ondata di ricerca e applicazioni cliniche negli anni ’50 e ’60, grazie all’esperienza che ha guidato fortuitamente centinaia di di anni dopo Uso umano di funghi e piante stupefacenti per scopi terapeutici.

Nella prima pubblicazione in lingua inglese sull’LSD, due psichiatri americani cresciuti con una lente psicoanalitica lo descrissero come “rompere la barriera della repressione” per motivare la psicoterapia. Anche lo specialista britannico Humphrey Osmond rimase impressionato dall’LSD e descrisse gli effetti della droga come “psichedelici”, combinando l’antica parola greca per “anima” con il verbo modificato che significa “rivelare”. La nostra comprensione dell’azione biologica degli agenti anestetici si è basata sulle scoperte degli ultimi decenni secondo cui un’azione di segnalazione chiave è nei recettori della serotonina 2A (5-HT2A).

Avanti veloce fino ai giorni nostri, quando c’è un notevole sforzo per definire quella che potrebbe essere scherzosamente chiamata una droga “non narcotica”. Gli investigatori, tra cui Anat Levitt-Kaplan e colleghi, hanno segnalato la scoperta di composti che hanno attività del recettore 5-HT 2A e producono effetti ansiolitici e antidepressivi comportamentali nei roditori, ma non generano analoghi comportamentali dell’attività narcotica.

Utilizzando la modellazione al computer, il team di Kaplan ha accumulato un’enorme libreria di miliardi di molecole virtuali con una struttura comune che sono state poi vagliate per proprietà specifiche, inclusa l’affinità selettiva per il recettore 5-HT 2A. Hanno sintetizzato e testato chimicamente 17 di queste molecole e riportato gli effetti di 2 di esse sul comportamento dei topi. Questi non hanno suscitato effetti che presumibilmente riflettessero l’attività anestetica (spasmi della testa o cambiamento nell’inibizione del prepulso), e uno di essi (R)-70 ha mostrato effetti positivi in ​​vari test di effetto antidepressivo o ansiolitico negli animali.

Nonostante la buona sensibilità, la risposta di contrazione della testa e l’inibizione pre-impulso sono marcatori non specifici dell’attività anestetica, la prima ha poca validità facciale per l’attività anestetica nell’uomo. L’inibizione degli impulsi è più rilevante; Tuttavia, non è specifico per un farmaco serotoninergico, che rimane una limitazione. Sebbene (R)-70 mostri proprietà agoniste selettive al recettore 5-HT2A, non ha mostrato affinità preferenziale per il recettore 5-HT2A rispetto ai recettori 5-HT2B o 5-HT2C. Questa caratteristica è importante, poiché l’antagonismo 5-HT 2C è stato collegato agli effetti antidepressivi; In effetti, questa associazione è stata dimostrata dalle scoperte di Kaplan.

Sebbene non si debba sopravvalutare questo studio, respingere l’impressionante metodologia di scoperta di farmaci che impiega o sottovalutare del tutto le scienze traslazionali, sembra necessario attirare l’attenzione sui risultati della ricerca umana e chiedersi se potrebbero ispirare la retrotraduzione per ottenere una traduzione più corretta ed efficace . modello preclinico (Tabella 1). Ad esempio, l’entropia dell’attività corticale spontanea è strettamente correlata all’effettiva esperienza narcotica negli esseri umani, dimostrando di essere predittiva di processi terapeuticamente rilevanti. E se questi indicatori potessero essere letti in tempo reale, informare la modulazione dose-risposta e prevedere i marcatori finali della plasticità eterotopica sinaptica?

Tabella 1. Ricerca di stupefacenti.

È importante notare che tutti i recenti studi clinici che coinvolgono farmaci psichedelici classici (cioè agonisti del recettore 5-HT 2A) hanno incluso il supporto psicologico e il monitoraggio ambientale. Perché variabili simili non vengono misurate, controllate o manipolate negli studi sugli animali? Le interazioni tra farmaci serotoninergici non narcotici e l’ambiente sono state dimostrate in modelli di ratto e i robusti effetti neuroplastici degli agenti anestetici suggeriscono una dipendenza simile, se non maggiore, dagli effetti del contesto. In effetti, il recente lavoro di modellazione della risposta che coinvolge gli esseri umani ha identificato predittori empirici ed estrinseci della risposta terapeutica, come il rilascio emotivo, la cognizione psicologica e la relazione terapeutica. Questi fattori possono essere esaminati nei modelli di roditori, ad esempio, attraverso modelli di apprendimento e manipolazione ambientale.

Perché vediamo le prove e gli approcci della ricerca umana persi nella traduzione? È perché la terapia narcotica è una “forma inadeguata” di modellazione medica convenzionale? È interessante notare che gli sforzi di traduzione (ad esempio, dai roditori alla clinica) hanno prodotto poco in termini di farmaci psichiatrici negli ultimi decenni, il che spiega in parte l’allontanamento dell’industria farmaceutica dalla ricerca sulla salute mentale.

È irragionevole suggerire che prendiamo le nostre prime lezioni dall’esperienza umana? La fenomenologia è davvero la scienza più debole? Se (R)-70 o altre droghe non psichedeliche entrassero nella clinica, avrebbero qualche connessione con il trattamento psichedelico? Possiamo essere sicuri che la cura della salute mentale attraverso i soli farmaci risolverà il problema della salute mentale?

Fonte bibliografica

Sfide di traduzione nella medicina psichedelica

Robin L. Carhart Harris, Ph.D.

Dipartimento di sostanze psichedeliche, Neuroscape, Dipartimento di neuroscienze, Università della California, San Francisco, San Francisco e Centro per la ricerca sulla droga, Imperial College London, Londra.

Engel G Med 2023; 388:476-477