Da quando Baylis e Starling hanno scoperto un’attività simile agli ormoni Secretina Nel 1902 lo studio degli ormoni intestinali, necessari per la regolazione di vari processi corporei, fece notevoli progressi. sviluppo Agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Ha rivoluzionato il trattamento obesità. Questo risultato ha portato Joel Habner, Svetlana Mojsov e Lotte Pierre Knudsen a ricevere il Premio per la ricerca clinica Lasker-DeBakey 2024 per il loro eccezionale contributo.
Nel 1923 fu scoperto l’ormone pancreatico Glucagoneche agisce contrastando Insulina Per mantenere Glicemia a digiuno. Successivamente sono state identificate proteine immunitarie rilevanti, ad es GlicontinaNel sangue e nell’intestino ha origine dalle cellule enteroendocrine. Questa era una previsione della scoperta di peptidi simili al glucagone al di fuori del pancreas. Utilizzando modelli animali, Habner e i suoi collaboratori hanno decifrato la sequenza genetica del glucagone, portando alla scoperta dei peptidi GLP-1 e GLP-2.
Svetlana Mojsov, ricercatrice presso il Massachusetts General Hospital negli Stati Uniti, si è concentrata sullo studio di come il proglucagone processi la formazione di GLP-1. Ha sviluppato strumenti per identificare diverse forme di GLP-1 nei ratti e ha scoperto che una forma specifica, GLP-1 (7–37), era abbondante nell’intestino. Una scoperta importante è stata che le forme troncate di GLP-1, come GLP-1 (7–37) e GLP-1 (7–36), ma non GLP-1 (1–37), possono stimolare il rilascio di insulina. Gli studi preclinici lo hanno dimostrato Ammide GLP-1 (7–36). Ha rapidamente aumentato i livelli di insulina e abbassato i livelli di glucagone nelle persone sane, migliorando così la risposta del corpo al glucosio (Figura 1).
Figura 1: Attività biologica e benefici farmacologici del GLP-1.
Ricerca di farmaci che replichino l’effetto del trattamento originale GLP-1 Diabete di tipo 2 Ha incontrato difficoltà a causa della sua rapida degradazione e di effetti collaterali come nausea e vomito se iniettato rapidamente. Nel 2005, Exenatidederivato dalla saliva di lucertola, come il primo Farmaco analogo del GLP-1ma richiedeva l’assunzione due volte al giorno e non forniva un’attivazione prolungata dei recettori. Per migliorare questo aspetto, Lotte Knudsen e il suo team a Copenaghen hanno sviluppato… Liraglutideun analogo del GLP-1 umano resistente alla degradazione Dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Legandosi all’albumina, la liraglutide ne ha prolungato l’emivita, diventando il primo farmaco GLP-1 a lunga durata d’azione approvato per mantenere la sua efficacia. Controlla lo zucchero nel sangue Continuo per 24 ore nel diabete di tipo 2.
I tumori che secernono glucagone sono chiamati tumori Glucagonomapuò causare Perdita di pesoPerché il glucagone riduce l’appetito e aumenta il dispendio energetico. Alcuni producono anche alti livelli di GLP-1. Nel 1996, si è scoperto che l’iniezione di GLP-1 direttamente nel cervello dei roditori riduceva la loro assunzione di cibo. Sebbene exenatide e liraglutide, utilizzati per il diabete di tipo 2, abbiano ottenuto una moderata perdita di peso (dall’1% al 3%), le preoccupazioni sui loro effetti collaterali ne hanno impedito l’uso a dosi elevate. Tuttavia, Knudsen e il suo team hanno dimostrato che alte dosi di liraglutide (2,4 mg e 3 mg) hanno portato a una significativa perdita di peso nelle persone con obesità, portando alla sua approvazione nel 2014 come primo farmaco dimagrante GLP-1. introduzione Semaglutideche è una molecola più resistente al DPP-4 e viene dosata settimanalmente, e TirzepatideUN Adiuvante GLP-1ora consente una riduzione del peso dal 15% al 20% o più nelle persone in sovrappeso o obese Aumento di peso Con complicazioni mediche.
Lo sviluppo di trattamenti per la perdita di peso ha dovuto affrontare problemi di sicurezza, come rischi di malattie neurologiche, psichiatriche, cardiovascolari e cancro, che hanno portato al ritiro di alcuni farmaci dal mercato. Tuttavia, i farmaci GLP-1 a lunga durata d’azione hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci nelle persone con diabete di tipo 2 e ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Nel 2023, gli studi hanno dimostrato che semaglutide ha ridotto gli eventi cardiovascolari avversi del 20% nelle persone con una storia di malattie cardiovascolari e obesità. Sia semaglutide che tirzepatide hanno migliorato i sintomi dell’insufficienza cardiaca mantenendo la frazione di eiezione nelle persone con obesità. Inoltre, semaglutide ha ridotto il rischio di malattie renali e cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 e tirezpatide ha migliorato i sintomi dell’apnea ostruttiva notturna nei partecipanti obesi.
Il progresso dei farmaci analoghi del GLP-1 e dei loro benefici terapeutici, oltre alla semplice perdita di peso (Figura 1), ha portato a un rinnovato interesse per queste terapie. Mentre l’obiettivo principale rimane il miglioramento dell’efficacia nella perdita di peso, sono in fase di studio combinazioni di GLP-1 con altri peptidi per trattare la malattia metabolica del fegato, la malattia arteriosa periferica, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e vari disturbi neuropsichiatrici. Forse siamo all’inizio di una nuova era in… Biologia enteroendocrina Sviluppo del farmaco GLP-1 e ci sono ancora molte innovazioni in arrivo.
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